Les transporteurs de médicaments influencent considérablement la pharmacocinétique et la pharmacodynamique des médicaments. La glycoprotéine P (P-gp), produit du gène MDR1 (ABCB1), est l’un des transporteurs de médicaments les mieux caractérisés, en particulier en médecine vétérinaire. Un certain nombre de médicaments cliniquement pertinents, structurellement et fonctionnellement non apparentés, sont des substrats de la P-gp. La P-gp est exprimée dans divers tissus normaux, notamment les intestins, les cellules tubulaires rénales, les cellules endothéliales des capillaires cérébraux, les cellules canaliculaires biliaires et d’autres, où elle a pour fonction d’extruder activement les médicaments substrats. À ce titre, la P-gp limite l’absorption orale et l’entrée dans le système nerveux central de nombreux médicaments substrats. Un certain nombre de polymorphismes MDR1 ont été décrits chez des patients humains, dont certains entraînent une modification de la pharmacocinétique des médicaments et une susceptibilité à des maladies telles que la maladie de Parkinson, les maladies inflammatoires de l’intestin, les crises d’épilepsie réfractaires, etc. Il a été démontré qu’un polymorphisme MDR1 chez les chiens de troupeaux, y compris les collies et les bergers australiens, était à l’origine de la sensibilité à l’ivermectine chez ces races. Des données récentes suggèrent que ce polymorphisme, une mutation de délétion de 4 pb, entraîne une sensibilité accrue à la toxicité de plusieurs médicaments en plus de l’ivermectine. En outre, des données sur des modèles de rongeurs suggèrent que la P-gp pourrait jouer un rôle important dans la régulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Une sous-population de chiens collie est extrêmement sensible à la neurotoxicité induite par l’ivermectine. L’objectif de cette étude était de déterminer la base mécaniste de ce phénomène. Le gène de la multirésistance aux médicaments (mdr1) code pour une grande protéine transmembranaire, la P-glycoprotéine (P-gp), qui fait partie intégrante de la barrière hémato-encéphalique. La P-gp fonctionne comme une pompe de transport de médicaments au niveau de la barrière hémato[1]encéphalique, transportant une variété de médicaments du cerveau vers le sang. L’ivermectine étant un substrat de la P-gp, nous avons émis l’hypothèse que les collies sensibles à l’ivermectine présentaient une expression modifiée de mdr1 par rapport aux collies non affectés. Nous rapportons une mutation par délétion du gène mdr1 qui est associée à la sensibilité à l’ivermectine. La délétion de 4 pb entraîne un décalage de cadre, générant plusieurs codons stop qui mettent fin prématurément à la synthèse de la P-gp. Les chiens homozygotes pour la mutation de délétion présentent un phénotype sensible à l’ivermectine, tandis que les chiens homozygotes normaux ou hétérozygotes ne présentent pas de sensibilité accrue à l’ivermectine. La glycoprotéine P (P-gp), codée par le gène ABCB1 (MDR1), a un impact considérable sur l’élimination des médicaments. La P-gp est exprimée dans les intestins, les canalicules biliaires, les tubules rénaux et les capillaires cérébraux, où elle assure l’efflux des substrats médicamenteux. À ce titre, la P-gp limite l’absorption orale, améliore l’excrétion biliaire et rénale et inhibe l’entrée des médicaments substrats dans le système nerveux central. De nombreux médicaments couramment utilisés en médecine vétérinaire sont des substrats connus de la P-gp canine (vincristine, lopéramide, ivermectine, etc.). Comme ces médicaments ont un index thérapeutique étroit, un dysfonctionnement de la P-gp peut entraîner des réactions indésirables graves en raison d’une pénétration accrue dans le cerveau et/ou d’une diminution de la clairance. Le dysfonctionnement de la P-gp chez les chiens peut être intrinsèque (chiens hébergeant ABCB1-1Δ) ou acquis (interactions médicamenteuses entre un inhibiteur de la P-gp et un substrat de la P-gp). Les nouveaux médicaments candidats pour l’homme doivent faire l’objet d’une évaluation des interactions P-gp conformément aux réglementations de la FDA et de l’EMA afin d’éviter les réactions indésirables et les interactions médicamenteuses. Des informations similaires concernant la P-gp canine pourraient permettre d’éviter les effets indésirables des médicaments chez les chiens. Les différences entre les substrats de la P-gp ayant été documentées entre les espèces, il ne faut pas présumer que les substrats de la P-gp humaine ou murine sont nécessairement des substrats de la P-gp canine. Notre objectif était donc de développer une lignée cellulaire permettant d’évaluer les médicaments en tant que substrats de la P-gp canine. Les interactions médicamenteuses peuvent être à l’origine d’une morbidité et d’une mortalité imprévues chez les patients. Les conséquences des interactions médicamenteuses peuvent être particulièrement graves lorsqu’il s’agit de médicaments anticancéreux en raison de leur index thérapeutique étroit. Les cliniciens vétérinaires ont traditionnellement appris que les interactions médicamenteuses résultaient d’altérations du métabolisme, de l’excrétion rénale ou de la liaison aux protéines. Plus récemment, des interactions médicamenteuses résultant de l’inhibition du transport de médicaments médié par la glycoprotéine P ont été identifiées chez les patients humains et vétérinaires. De nombreux médicaments couramment utilisés chez les patients vétérinaires sont capables d’inhiber la fonction de la glycoprotéine P et de provoquer ainsi une interaction qui entraîne une toxicité grave des médicaments chimio thérapeutiques. L’objectif de cette revue est de décrire le mécanisme et les implications cliniques des interactions médicamenteuses impliquant la P-glycoprotéine et les médicaments anticancéreux. Forts de ces informations, les vétérinaires peuvent prévenir les interactions médicamenteuses graves en choisissant d’autres médicaments ou en ajustant la dose des médicaments qui interagissent. Contexte : Les chiens porteurs du polymorphisme ABCB1-1Delta naturel sont plus sensibles à la toxicose neurologique induite par l’avermectine en raison d’une fonction déficiente de la P[1]glycoprotéine. La question de savoir si le polymorphisme ABCB1-1Delta affecte la sensibilité à la toxicité d’autres médicaments substrats de la glycoprotéine P n’a pas été étudiée. Hypothèse : Les chiens qui possèdent la mutation ABCB1-1Delta sont plus susceptibles de développer une toxicité hématologique associée à la vincristine que les chiens de type sauvage ABCB1. Animaux : Trente-quatre chiens diagnostiqués avec un lymphome ont été inclus dans cette étude. Méthodes : Des échantillons d’écouvillons de joues ont été prélevés sur des chiens diagnostiqués avec un lymphome et devant être traités avec de la vincristine. L’ADN a été extrait des écouvillons de joue et le génotype ABCB1 a été déterminé. Les réactions hématologiques indésirables ont été enregistrées pour chaque chien et classées selon les critères du Veterinary Comparative Oncology Group pour la notification des événements indésirables (document de consensus). Afin d’éviter tout biais possible, les résultats du génotype ABCB1 pour un patient donné n’ont pas été divulgués aux oncologues avant qu’un rapport initial sur les effets indésirables n’ait été soumis. Résultats : Les chiens hétérozygotes ou homozygotes pour la mutation ABCB1-1Delta étaient significativement plus susceptibles de développer une toxicité hématologique, spécifiquement une neutropénie (P= .0005) et une thrombocytopénie (P= .0001), après un traitement à la vincristine que les chiens de type sauvage ABCB1. Conclusions et implications cliniques : Aux doses actuellement recommandées (0,5-0,7 mg/M(2)), la vincristine est susceptible de provoquer une toxicité hématologique chez les chiens présentant la mutation ABCB1-1Delta, ce qui entraîne des retards de traitement et une morbidité et une mortalité inacceptables. L’évaluation du génotype ABCB1-1Delta avant l’administration de la vincristine et la diminution de la dose peuvent prévenir la toxicité et les retards de traitement résultant d’une neutropénie ou d’une thrombocytopénie.
article écrit par Martine Caillar